急性心肌梗死血運重建後心肌組織無複流和靶向治療
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急性心肌梗死(AMI)相關動脈血運重建治療,顯著減少了住院併發症和死亡率,改善了患者預後。但AMI仍是冠心病(CHD)主要的死亡原因,相關冠狀動脈血運重建後一年內心血管病事件的發生率仍在18%左右,現代西醫學對血運重建後的系統炎症反應、心肌組織無複流、再灌注損傷、血管內皮功能障礙等病理環節,尚缺乏真正理想的對策。中藥及其複方藥效成分及其複雜,作用環節的靶向性雖不如化學藥物明確和顯著,但多作用環節的綜合效應在現代醫學的畫面上仍顯示有不可替代的優勢。因此,在現代醫學基礎上,結合傳統醫學,系統研究中藥、複方不同有效成分及其相互組合干預AMI血運重建後多病理環節的機理,有望爲AMI的二級預防和改善患者預後,提供新的安全有效的干預模式。
隨着對動脈粥樣硬化(AS)不穩定斑塊破裂、血栓形成等病理生理改變認識的深入,急性心肌梗死(AMI)的治療進入了梗死相關動脈(IRA)血運重建治療時代,強調早期血運重建,倡導時間就是心肌、時間就是心功能。目前,結合AMI後二級預防,如調節血脂代謝、控制血壓和血糖、抗血小板粘附聚集和血栓形成及改善生活方式等,明顯提高了AMI急性期治療的綜合效果,改善了患者遠期預後,但心肌梗死仍是心血管病死亡的主要原因,AMI血運重建後一年內心血管病事件的發生率仍可到18%左右。究其原因,可概括爲如下幾個方面:(1)血運重建治療並未能完全改變和逆轉AMI後的心肌損傷和心室重構過程;(2)綜合的化學藥物干預,難以使AMI後系統炎症反應真正有利於損傷心肌的修復和功能恢復;(3)血運重建後毛細血管功能障礙、心肌組織灌注緩慢(slow-flow)或缺失(no-flow)仍達25%左右。理想的AMI的治療模式,應不僅侷限於減少併發症、降低住院病死率,還應能改變AMI基本病理過程、維護患者心臟功能、提高患者生存質量和改善患者遠期預後,這當是中、西兩種醫學防治AMI的最終目的。
IRA再通後,約有25%左右的患者發生心肌組織無複流(no-flow)和緩慢複流(slow-flow)現象。臨牀研究表明,此部分患者並未從PCI術中受益,且心肌組織無複流現象是包括心衰、惡性心律失常、心源性死亡在內的主要心臟事件發生的主要原因,嚴重影響了患者預後。無複流現象的發生機制較複雜,主要包括以下幾方面:(1)微血管再灌注損傷:再灌注觸發了一系列細胞因子的級聯反應,激活的中性粒細胞通過其表面β2 整合素亞家族(CD11/CD18)與內皮細胞及心肌細胞表面的細胞間黏附分子(ICAM)相結合,黏附於血管內皮,並釋放特殊毒性物質如蛋白水解酶、活性氧、過氧化氫及脂質氧合酶等,影響血小板、內皮細胞功能,導致血小板聚集、微血管結構異常和血流減緩。內皮細胞可通過表達黏附分子及釋放一氧化氮、前列環素、內皮素、血小板活化因子、白細胞介素-8等影響白細胞功能;(2)微血管阻塞:在溶栓、PCI時,血栓及血管壁粥樣斑塊內容物溢出形成脂質碎片,造成遠端微血管栓塞、血流受阻。微血管腔內中性粒細胞聚集可堵塞血管腔,引起紅細胞淤滯,阻塞微血管。。近年血管內超聲及冠脈內多普勒檢查證實,血管內皮受損,暴露的組織因子可活化Ⅶ因子而激活外源性凝血途徑;(3)缺血心肌及基質水腫,壓迫微血管血管牀,阻遏和阻塞心肌血液灌注。
如何使心肌組織獲得真正的血流灌注,恢復缺血心肌的正常生理功能?人們進行了一系列的介入和藥物干預探索:介入干預如動脈粥樣硬化(AS)斑塊碎片和微血栓抽吸術、藥物塗層支架(DES)等;藥物干預應用於臨牀的有ADP誘導血小板聚集的拮抗劑和血小板膜糖蛋白受體GPⅡb/Ⅲa拮抗劑等,但皆未能獲得理想效果;目前應用於臨牀的多種減少急診PCI中血管遠端栓塞,改善無複流和慢血流發生的輔助裝置,也缺少改善長期預後的證據。藥物塗層支架置入後帶來的潛在安全性問題主要有如下方面:(1)梗死相關動脈內皮運動功能紊亂;(2)DES可導致血管壁正性重構,對於血栓負荷重而又置入DES的AMI患者,晚期獲得性支架貼壁不良發生率增高 ;(3)DES導致相對較多的冠狀動脈瘤形成,主要由於局部釋放抗增殖藥物抑制內皮生長,使再內皮化延遲,血管壁炎症反應及高敏反應等在此過程中具有促進作用;(4)儘管不同的DES可導致晚期支架內血栓形成的風險不同,但所有DES皆有較高的形成晚期支架血栓的風險;(3)目前相關臨牀指南均推薦接受PCI的患者使用雙聯抗血小板治療,但仍有約患者25%存在抗血小板藥物的耐藥問題 。
新近基因治療和骨髓幹細胞移植受到人們普遍關注。基因治療主要集中在心肌組織毛細血管再生相關因子方面,如血管內皮衍化生長因子、成纖維細胞生長因子等,實驗研究顯示有較好效果。經冠狀動脈注射進行細胞移植是目前臨牀研究中較爲普遍使用的方法,迄今爲止最大規模的隨機雙盲對照研究(REPA IR-AMI研究)報道的結果令人鼓舞:介入治療成功的患者,冠脈內注射骨髓來源的幹細胞,隨訪1年顯示患者病死率、再血管化率、住院率及再次梗死率均明顯低於安慰劑對照;但也有研究顯示冠脈內注射單核細胞並未阻止左室收縮功能惡化、縮小梗死麪積及改善血流灌注。近年來國際開展的多項細胞再生修復受損心肌的臨牀研究,部分研究證實了細胞移植治療急性心梗的安全性和有效性,但其置入後能否和原有心肌細胞融合一體,產生正常持久的收縮和舒張效應,仍需大規模隨機對照臨牀研究證實。
現代西醫學在AMI的二級預防中,提倡多重危險因素綜合控制,希望通過針對某一或某幾個病理環節加以糾正或逆轉,達到恢復心肌組織功能的目的。AMI梗死相關動脈及時再通後,除可發生再灌注損傷和心肌組織No-reflow、slow-flow、心室重構、急性血栓形成及再狹窄外,也可誘發一系列神經內分泌改變:包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活、細胞因子和炎症介質釋放及血小板活化等,這些皆可影響存活心肌的功能和AMI患者預後。如何針對相互關聯的衆多病理環節進行綜合干預,以獲得理想的效果,仍是現代醫學面對的一個挑戰。
中藥和中藥複方成分十分複雜,單一中藥或單一中藥的某個有效成分羣,其作用也遠比化學合成藥物藥複雜的多。如三七皁苷(三七提取物)可改善缺血心肌再灌注損傷、調節脂質代謝、抗血小板聚集和抗血栓形成。採用結紮冠脈大鼠AMI模型研究蒺藜總皁苷心血管方面的作用,發現其可抑制炎症反應、保護缺血再灌注心肌。銀杏葉提取物的相關研究發現,其除抗血小板活化因子活性外,還有免疫炎症調節、調節脂質代謝、抗脂質氧化等藥理作用。在一種中藥中有如此多的作用環節,這是西醫化學合成藥物不具有的優勢。這種中藥不同成分所表現出的多環節、多靶點的綜合作用,有利於發揮了機體整體恢復動態平衡的作用。
中藥複方的多方面藥理作用也不斷得到動物試驗及臨牀研究的驗證:利用中國小型豬AMI模型,進行復方芪丹液(黃芪、黨蔘、黃精、赤芍、鬱金、丹蔘組成)改善AMI後心室重構的研究,表明此方可降低中國小型豬AMI後心室重構,機理設計調節膠原組織代謝、降低心肌組織內皮素、血管緊張素Ⅱ含量等方面。利用大鼠AMI長期存活模型,通過半定量RT-PCR、免疫組化、高效液相等方法研究中藥治療AMI的作用機理,發現益氣養陰活血方和西洋參莖葉皁苷除具有抗心肌缺血、抗心律失常、抗氧化及調節脂質代謝等多種藥理作用外,還具有改善缺血心肌能量代謝、促血管新生、改善缺血心肌微循環、增高AMI後心肌能量代謝酶活性、保護線立體結構相對完整性、調節心室重構相關基因蛋白表達等作用。隨機雙盲、安慰對照觀察芎芍膠囊結合西醫常規治療對血運重建治療成功的AMI患者,證明加中藥治療可改善AMI患者心肌組織水平的灌注、保護心功能、減少心血管病事件的發生。一項設計13箇中心、800多例患者的國際註冊研究,觀察西洋參莖葉總皁苷和複方川芎膠囊結合西醫常規治療干預介入后冠心病患者的二級預防作用,證明可進一步降低心血管病終點事件的發生,且不增加出血風險。
綜上所述,大量實驗和臨牀研究皆證實中醫藥在防治AMI有多環節的綜合效應,但中藥複雜成分如何相互聯繫、相互作用發揮有利於AMI心肌損傷恢復的綜合效應,仍需利用現代科學技術深入探索;臨牀研究近年來雖然不斷有多中心、較大樣本、隨機對照的結果證明可進一步改善AMI的預後,但制定相關的臨牀中醫臨牀指南,尚需要更多和更高級別的循證醫學證據支撐。針對性地選擇中醫有效方藥,系統研究其不同有效成分、部位綜合干預AMI血運重建後心肌毛細血管新生、促進心肌細胞分化、調節炎症反應修復等作用的機理,有望爲現代AMI的防治提供新的干預靶向和有效的綜合干預模式。
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