苯丁酸鈉是治療什麼病的藥
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苯丁酸鈉是一個芳香族脂肪酸,在體內經過-氧化作用變成苯乙酸鹽。體外試驗已證明苯丁酸鈉和苯乙酸鹽通過幾種不同的機制能誘導細胞分化。而苯丁酸鈉是美國FDA認證的已用於臨牀上的用於治療高氨血證的藥物。有人認爲苯丁酸鈉是通過抑制組蛋白脫乙酰基酶來誘導腫瘤細胞分化抑制腫瘤細胞生長即改變染色質和基因表達來。分化作用已被證明是通過誘導G1/G0 終末分化以及誘導與分化有關細胞週期調節關鍵點p21waf1/cip1 。
已經有研究,旨在闡明分化藥劑對患有進展性腫瘤的臨牀效果。認爲在第一階段病人所能耐受的最大劑量爲120小時/21天靜脈維持苯丁酸鈉,此時血漿中的藥物濃度大於體內發揮分子效應時的濃度。第二階段時的推薦劑量是410mg/Kg/天共21天。19個病人中有18個表現爲前列腺癌特定抗原的急性增高,後者是苯丁酸鈉誘導腫瘤的一個標誌。一少部分病人表現爲前列腺癌特定抗原的穩定狀態,有一個病人表現爲盆淋巴結的局部反應,繼而出現了骨的轉移竈。
評價了口服苯丁酸鈉的隨劑量增加而出現的治療效應,認爲27g/天的劑量較爲合適(9g tid)。他的試驗證明不間斷地口服苯丁酸鈉亦能取得發生生物效應的血漿濃度。在他的研究中儘管對於進展期腫瘤未見到反應,但的確有25%的病人病情穩定超過6個月。
在他的研究中也見到了對某些高級別難治性星形細胞瘤苯丁酸鈉治療後出現的穩定階段。由於苯丁酸鈉的毒性不及傳統的細胞毒性藥物,所以聯合治療或許可以取得更好的效果。
最近評價了苯丁酸鈉在急性骨髓性白血病和骨髓異常增值綜合徵中延長應用的效果。對分化劑來講骨髓異常增值綜合徵是個能取得令人振奮的效果的疾病,因爲臨牀上此類病人的骨髓中擁有大量異型分化的密集的細胞。理論上講,分化劑可能使得惡性克隆轉變爲良性或滅亡。還證明長期應用苯丁酸鈉對這類病人有良好的耐受(例如在14天中連續給7天或在28天中連續給21天)。對幾例進展性的骨髓異常增值綜合徵苯丁酸鈉還導致了臨牀症狀的改善(兩例病人治療前必須依耐血小板輸注治療後都變成了不依耐者)。分子水平上的幾個研究也增強了我們對苯丁酸鈉作爲分化劑的理解並揭示了在此途徑上的幾個潛在的分子學目標。
評價了環境應激途徑與丁酸鹽結合治療腫瘤的作用。丁酸鹽是苯丁酸鈉的組蛋白脫乙酰基酶抑制部分的衍生物。他們發現丁酸鹽誘導的分化作用可以被p38應激激活酶的抑制劑所抑制。同時又證明環境應激和丁酸鹽聯合對體外的白血病細胞系能產生附加或協同的誘導作用。作者認爲這些發現將對臨牀具有指導意義:既可利用應激通路上的其它分子目標如黃酮類,或者加用真正的環境誘導因素,例如放療和化療。
證實苯丁酸鈉減弱了三種癌腫相關基因的表達:凋亡對抗基因Bcl-XL,DNA修復蛋白酶caveolin-1和血管內皮生長因子,都是在臨牀上所能達到的苯丁酸鈉藥物濃度。有趣的是,DNA修復蛋白酶caveolin-1在前列腺癌中有很高的表達,並且與病人的惡性預後有關。而且當苯丁酸鈉與放療聯合應用在體外試驗中的確誘導了前列腺癌細胞的凋亡。因而目前仍需要大量的證據來支持:苯丁酸鈉與其它方法聯合應用能更好的改善臨牀效果。
發現苯丁酸鈉對急性粒細胞性白細胞的誘導分化作用在粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子生長因子的附加下,對這個因子的抗體在體外阻止了分化。這些數據清晰的表明了其它特定譜系生長因子對分化來講可能是很基本的,也指明瞭以後分化治療試驗應當考慮與生長因子聯合應用進行。有趣的是,作者在採用其它的誘導分化劑後得到了同樣的結果。例如羥基脲和苔蘚抑素1。苔蘚抑素1是個新的分化劑,其機理未明。
目前有許多臨牀前期的證據表明在應用甲基轉換酶抑制劑(如氮胞苷)阻止甲基化,一般都能與苯丁酸鈉等對腫瘤細胞的誘導分化作用有協同作用。有趣的是,氮胞苷作爲一種誘導分化劑最近被發現對骨髓異常增值綜合徵的病人有益。氮胞苷是一種核苷類似物,它參與甲基化新合成的DNA並在體外試驗中參與誘導分化。對191例患有骨髓異常增值綜合徵的病人隨機應用氮胞苷治療後發現,有60%的病人有反應,另有白細胞過多症的轉變和死亡的延長,且有總體存活時間的延長。對同一人羣的進一步的研究表明,與單純應用支持療法的相對照,應用氮胞苷後,病人的生存質量都有明顯提高。
目前已有關於聯合苯丁酸鈉和氮胞苷用於血液或非血液系統的腫瘤的研究。這些研究以骨髓異常增值綜合徵爲對象,並在二期臨牀效果中觀察到了初步的效果。11個患有血液系統惡性疾病的病人中有2個有明顯的改善,組織病檢發現了組蛋白脫乙酰基酶的抑制。目前這些研究雖然很初步,但效果良好,一旦藥物劑量和測定方法得到確定,則病人造福於病人。其它核苷類似物可能與氮胞苷有同樣的作用機制。
1998年發現,苯丁酸鈉可以對膠質瘤細胞的增值、形態學、遷移、侵襲及原癌基因(c-myc)和尿激酶表達產生劑量依賴性的抑製作用。
2002年9月對一例44歲病人實施了苯丁酸鈉口服治療。治療前病人有四年病程,病理活檢間變星形細胞瘤,在進行了正規的PCV化療和放療後,病人病情仍舊進展,且出現多中心生長。並在進行了4週期的BCNU/Cisplatinum順鉑化療後仍未控制,且腫瘤通過胼胝體長向對側。病人隨即接受苯丁酸鈉口服治療,劑量從18g/日逐漸遞減到4.5g/日堅持4年後病人腫瘤消失,恢復正常工作。
目前還有一些非丁酸鹽類的組蛋白脫乙酰基酶抑制劑需要提及。
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